药物固体形态筛选新思路｜实验+预测药物晶型筛选( 二 )

【药物固体形态筛选新思路｜实验+预测药物晶型筛选】 MicroED解决“实验+预测“晶型筛选的关键瓶颈
然而，药物研发初期很少能够得到各个固体形态的完美晶体实现单晶解析。因此业内亟需推进新技术解决当前单晶培养难的问题进而加速药物研发的进程。 MicroED技术能够越过单晶培养这一过程，直接在药物研发初期对粉末晶体进行结构解析，这无疑是广大药物研发企业的最强助力，具有深远而广阔的应用潜能。
微晶电子衍射（MicroED ， Micro Electron Diffraction）是一种利用冷冻电镜解析微小晶体结构的技术，由于电子束与物质的作用远强于X射线，可以解析X射线晶体学难以处理的纳米晶体结构。
在药物小分子的固态研究领域，MicroED作为新工具能够助力固体形态筛选。由于测试的高效性和普适性， MicroED能够在筛选初期就对得到的微小晶体进行结构解析。根据不同药物固态的结构预测其理化性质及工艺可行性，实现对优势晶型的初步筛选，同时为药物申报做好万全准备。从而加速小分子药物的固态研究。
结论
因此，我们可以在药物固态研发早期通过MicroED解析出微晶的晶体结构预测不同的药物固态形式的物化属性之间的差异，例如熔点、密度、耐压性等等。这样不仅可以节省培养单晶所消耗的资源还能在稳定性、工艺可行性评估工作之前对药物优势晶型进行初步的筛选。从而避免大量资源的过多投入。
延伸阅读：药物的固体形态研究的重要性
药物固态形式的筛选是通过各种实验手段获得药物可能存在的各类固体型态，采用多种固态分析技术表征各种型态的物理化学性质，采用多学科综合手段评估优势型态的生物制药性能，以筛选出适合生产、生物利用度高、利于制剂的优势药物晶型。
众所周知，药物的固体形态会影响药物活性分子（Active Pharmaceutical Ingredient ，API）的溶解度、溶出速率、熔点、稳定性、可压片性等性能，而这些性能对于药效和一致性至关重要。因此，在整个药物研发的过程中，都需要对原料药及制剂中原料药的固态形式进行监测，以保证各项特性及生物利用度的一致性[4-5] 。药物分子的固态形式通常包括多晶型、盐型、共晶以及无定型。
对于药物研发团队来说，最幸运的情况莫过于在早期药代动力学研究中选定的优势晶型在产品上市以后依旧没有面临因转晶引起的药效或者一致性的风险。然而，人们常常认为这种乌托邦式的幻想与现实相去甚远。事实上，如果在药物研发中后期发现药物的固体形态发生改变往往要进行新的、更加全面的多晶型研究、结晶工艺的优化以及新的制剂开发。一旦面临这种情况，药物或将面临失去市场的风险。例如治疗艾滋病的利托那韦（ritonavir）在生产过程中出现的转晶现象，上市后一年多即发现该药物由晶型I转变成了晶型II ，晶型II的溶解度较晶型I更低，从而使得药物的有效剂量降低，最终药物被迫从市场退出[4] 。